El treball de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC) aporta dades clau sobre el paper de la huntingtina en la formació d’agregats proteics tòxics en el cervell d’aquests pacients. Suposa un primer pas per al disseny de fàrmacs que ajudin a pal·liar els símptomes d’aquesta patologia neurodegenerativa greu.
Un equip amb participació d’investigadors de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) ha revelat l’estructura de la proteïna responsable de la malaltia de Huntington, una patologia neurodegenerativa greu que es caracteritza pel trastorn progressiu del moviment i la funció cognitiva. Els resultats del treball, publicat en la revista Nature Structural and Molecular Biology, aplanen el camí cap a una millor comprensió de la malaltia, donat que aporta noves dades clau sobre el mecanisme que desencadena la formació d’agregats proteics en el cervell d’aquests pacients.
La malaltia de Huntington es desencadena per una mutació genètica que afecta la proteïna huntingtina. Aquest defecte és degut a l’expansió dels nucleòtids citosina, adenina i guanina, encarregats de codificar en l’ADN la síntesi de la glutamina, un dels 20 aminoàcids que intervenen en la composició de les proteïnes. Com a resultat, s’incrementa el nombre de glutamines en la proteïna, fet que està directament relacionat amb la formació d’agregats proteics en el cervell.
Tot i que es desconeix la funció de la proteïna huntingtina, fins ara se sap que està implicada en el desenvolupament neurològic i que és necessari un nombre mínim de molècules de l’aminoàcid glutamina per a aquest desenvolupament. Hi ha, però, un llindar de repeticions de glutamines en la proteïna huntingtina a partir del qual una persona desenvolupa la malaltia. La població sana té entre 17 i 23 glutamines consecutives, però per sobre de 36 es desenvolupen els símptomes de la malaltia.
La malaltia, considerada rara, afecta aproximadament a un de cada 10.000 habitants en la majoria dels països europeus, encara que també existeix en la resta del món en diferents proporcions. A Espanya s’estima que més de 4.000 persones la pateixen, segons l’Associació Espanyola Corea de Huntington.
Una nova perspectiva
“Si bé encara no estan establertes les bases de la malaltia, es creu que aquestes repeticions addicionals de glutamines fan que les proteïnes interaccionin entre sí i es faciliti la formació de precipitats i acúmuls proteics, que tenen com a resultat la degeneració neuronal i símptomes com la pèrdua de coordinació i la demència”, detalla Ramon Crehuet, investigador del CSIC en l’IQAC i un dels signants del treball liderat per Pau Bernardó, del Centre de Biologie Structurale de Montpellier (França). I afegeix: “Se sap que la proteïna amb un determinat nombre de glutamines fa més probable l’aparició de la malaltia, però seguim sense entendre del tot perquè l’estructura de la proteïna canvia i es torna més tòxica”.
Ara, els resultats d’aquesta recerca revelen que no hi ha cap canvi qualitatiu entre l’estructura de la huntingtina amb un nombre patològic de repeticions de glutamina i la huntingtina de persones sanes. Només hi ha canvis graduals que s’incrementen a mesura que augmenta el nombre de glutamines. “Els nostres resultats aporten una nova perspectiva del llindar patològic de la malaltia que va més enllà de la longitud de la cadena de repeticions de glutamines. Conèixer l’estructura de la proteïna i el mecanisme de la seva agregació pot ser el primer pas per a dissenyar fàrmacs que ajudin a pal·liar els símptomes i millorar la vida dels pacients”, ressalta l’investigador del CSIC.
L’estudi de l’estructura de les proteïnes poden obrir noves possibilitats per a una millor comprensió de les malalties per expansió de tres nucleòtids, entre les quals, a més de la malaltia de Huntington, es troben la malaltia de Kennedy, la distròfia miotònica o el Síndrome X fràgil.
Article de referència:
Carlos A. Elena-Real, Amin Sagar, Annika Urbanek, Matija Popovic, Anna Morató, Alejandro Estaña, Aurélie Fournet, Christine Doucet, Xamuel L. Lund, Zhen-Dan Shi, Luca Costa, Aurélien Thureau, Frédéric Allemand, Rolf E. Swenson, Pierre-Emmanuel Milhiet, Ramon Crehuet, Alessandro Barducci, Juan Cortés, Davy Sinnaeve, Nathalie Sibille and Pau Bernadó. The structure of pathogenic huntingtin exon1 defines the bases of its aggregation propensity. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: 10.1038/s41594-023-00920-0
Ana Sotres / Alda Ólafsson / IQAC-CSIC Comunicació
Ramon Crehuet, investigador de l’IQAC-CSIC. / Alejandro Rodríguez