La clau per diferenciar entre cèl·lules canceroses i cèl·lules sanes es troba en el pH àcid que envolta els tumors sòlids. Els resultats d’aquest estudi ofereixen un nou avenç per al desenvolupament de teràpies més selectives contra el càncer.
La quimioteràpia salva vides de pacients amb càncer. Tanmateix, aquests tractaments no estan exempts d’efectes secundaris i altres limitacions, per la qual cosa la investigació bàsica se centra a superar aquests reptes. Això ho demostra un estudi recentment publicat a la revista Cell Reports Physical Science, que ha proposat l’ús de ‘gàbies’ moleculars (formades per pseudopeptids) per eliminar cèl·lules canceroses de manera selectiva en microambients àcids. Per a això, s’ha realitzat un estudi exhaustiu amb una àmplia família de ‘gàbies’ per entendre com actuen. El treball està liderat per un equip científic de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC), en col·laboració amb la Universitat de Burgos (UBU) i compta amb la participació de l’Institut de Diagnòstic Ambiental i Estudis de l’Aigua (IDAEA-CSIC).
Aquests resultats són rellevants per al desenvolupament preclínic de nous ionòfors (molècules transportadores d’ions) amb potencial aplicació terapèutica en el tractament contra el càncer.
Reptes en la lluita contra el cáncer
La quimioteràpia contra el càncer s’enfronta a dos desafiaments principals: la falta de selectivitat, que provoca efectes secundaris indesitjables, i l’aparició de quimiorresistència, ja que les cèl·lules poden generar resistència als agents químics utilitzats, fent que els tractaments siguin inefectius per a alguns pacients. A més, una de les característiques de les cèl·lules canceroses és que el seu metabolisme genera un pH àcid en l’entorn dels tumors sòlids, cosa que confereix característiques especials a aquestes cèl·lules, fent-les més resistents i capaces de migrar a altres zones del cos (metàstasi).
Hi ha una evidència creixent del potencial dels ionòfors (molècules transportadores d’ions) com a nous quimioterapèutics en el càncer. No obstant això, controlar la seva activitat per limitar la seva toxicitat ha estat una tasca difícil fins ara. L’ús de ‘gàbies’ moleculars que actuen selectivament en el pH lleugerament àcid del microambient dels tumors sòlids és una manera de superar aquests obstacles i avançar en el seu desenvolupament.
‘Gàbies’ moleculars per destruir cèl·lules canceroses
Aquestes ‘gàbies’ derivades d’aminoàcids substituïts amb fluor maten les cèl·lules canceroses en valors de pH lleugerament àcids (per sota de 7, que són les xifres observades al voltant dels tumors), però són inofensives per al pH fisiològic dels teixits sans. “En un estudi anterior, publicat el 2019, vam dissenyar una molècula amb estructura tridimensional en forma de ‘gàbia’ que mostrava una bona selectivitat per matar cèl·lules canceroses en entorns lleugerament àcids”, explica Ignacio Alfonso, investigador de l’IQAC-CSIC i autor principal de l’estudi. Aquestes ‘gàbies’ tenien un àtom de fluor en cada una de les tres cadenes laterals i, quan es trobaven en mitjans àcids, encapsulaven un clorur a l’interior de manera molt eficaç. A més, eren capaces de transportar el clorur a través de bicapes lipídiques, sent aquest transport també més eficient quan hi havia un gradient de pH amb un entorn àcid, resultant així més tòxiques per a aquelles cèl·lules que es troben en un pH lleugerament àcid com el microentorn d’un tumor sòlid.
“En aquest treball volíem anar una mica més enllà i entendre el mecanisme d’acció d’aquestes molècules”, explica l’investigador de l’IQAC-CSIC. “Per això, s’ha realitzat un estudi exhaustiu amb una família àmplia de ‘gàbies’ amb un nombre diferent d’àtoms de fluor en diverses posicions per entendre la capacitat de capturar clorur, el procés de transport i la toxicitat a diferents pH en cultius cel·lulars”, aclareix Alfonso.
El procés s’ha estudiat exhaustivament a nivell molecular utilitzant enfocaments teòrics i experimentals d’última generació, com ara fluorescència, ressonància magnètica nuclear i estudis computacionals. Els resultats mostren l’efecte del fluor sobre aquestes molècules i han permès entendre el mecanisme d’acció, així com identificar una molècula amb una selectivitat encara més gran per eliminar cèl·lules de càncer en entorns àcids.
“Aquests resultats ajudaran a comprendre i millorar el disseny d’aquest tipus d’ionòfors amb potencial aplicació terapèutica en el tractament contra el càncer”, conclou Roberto Quesada, investigador de la Universitat de Burgos.
Article de referència:
Lucía Tapia, Yolanda Pérez, Israel Carreira-Barral, Jordi Bujons, Michael Bolte, Carmen Bedia, Roberto Quesada and Ignacio Alfonso. Tuning pH-dependent cytotoxicity in cancer cells by peripheral fluorine substitution on pseudopeptidic cages. Cell Reports Physical Science. DOI: 10.1016/j.xcrp.2024.102152
Ana Sotres / IQAC-CSIC Comunicación
Foto de cèl·lules d’adenocarcinoma de pulmó humà com les utilitzades en l’estudi.