L’alfa2-macroglobulina humana participa en l’eliminació d’enzims del plasma sanguini que ja han complert la seva funció i ja no són necessaris. El mecanisme d’acció, poc habitual, afecta moltes funcions fisiològiques i els investigadors el comparen amb el parany d’una planta carnívora.
Un treball conjunt de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) i del Centre Nacional de Biotecnologia (CNB), tots dos del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC), detalla a nivell molecular el mecanisme que utilitza la molècula alfa2-macroglobulina humana (hA2M) per inhibir molts tipus d’endopeptidases, uns enzims que tallen altres proteïnes i pèptids. Aquest mecanisme peculiar permet la inhibició de diferents classes d’endopeptidases i els investigadors el comparen de forma gràfica amb el parany d’una planta carnívora.
Els resultats, publicats a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), són el resultat de nou anys de treball amb tècniques avançades de criomicroscòpia electrònica per part dels equips liderats per F. Xavier Gomis-Rüth, de l’IBM-CSIC, i José R. Castón, del CNB-CSIC, en col·laboració amb la Unitat de Microscopia Electrònica de l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) i la Universitat de Leeds (Anglaterra).
Present a moltes funcions fisiològiques
La hA2M és una proteïna molt abundant al plasma sanguini humà que actua com a inhibidor d’endopeptidases (molècules que degraden proteïnes en processos com la digestió o la senyalització cel·lular) i té altres funcions rellevants, com la resposta immune innata, l’homeòstasi (l’equilibri intern de l’organisme) i la defensa davant de patògens. El seu mal funcionament està relacionat amb malalties com l’Alzheimer, la diabetis, la progressió i el creixement de tumors, i malalties inflamatòries o cardiovasculars. Tot i això, malgrat una meticulosa anàlisi bioquímica durant més de 75 anys, la seva estructura molecular no s’havia caracteritzat fins ara.
Normalment, els inhibidors d’endopeptidases funcionen amb mecanismes del tipus ‘clau-i-pany’, receptors moleculars que reconeixen i s’acoblen de forma molt específica, cosa que fa que “un inhibidor només actuï davant d’una o unes poques endopeptidases molt concretes” . Tal com explica Gomis-Rüth, de l’IBMB-CSIC, la peculiaritat de la hA2M és que “pot inhibir moltes classes d’endopeptidases de manera inespecífica”.
Castón, investigador del CNB-CSIC, destaca la peculiaritat de hA2M que “pren les proteïnes que ha d’inactivar mitjançant un mecanisme de trampa, comparable al de les plantes carnívores: quan un insecte toca un gallet al fons de la planta oberta, es dispara un mecanisme de tancament que atrapa la presa.” De manera similar, quan una endopeptidasa entra a la hA2M, es dispara “una reordenació ultra ràpida de la seva estructura de tetràmer, que dona lloc a un tetràmer tancat: una mena de gàbia de la qual l’endopeptidasa, com si fos una presa, no pot escapar”.
Daniel Luque, científic de l’ISCIII conclou: “en aquest procés també s’exposen a la superfície segments de la molècula que estan amagats en la forma oberta, de manera que el complex format per hA2M i la seva diana pot ser reconegut per les cèl·lules que s’encarregaran d’eliminar-lo de la circulació sanguínia”.
“És així com la hA2M actua com un caçador dins del torrent sanguini a la recerca de peptidases que hagin acabat les seves funcions biològiques i s’hagin d’eliminar”, expliquen els investigadors.
Referència científica
Cryo-EM structures show the mechanistic basis of pan-peptidase inhibition by human α2-macroglobulin. Daniel Luque, Theodoros Goulas, Carlos P. Mata, Soraia R. Mendes, F. Xavier Gomis-Rüth and José R. Castón (2022). Proc. Natl. Acad. Sci., volume 119, nº 19, page e2200102119, https://doi.org/10.1073/pnas.2200102119
Mercè Fernandez, Comunicació CSIC Catalunya / Susana de Lucas, Comunicació CNB-CSIC
La imatge mostra l’hA2M activada mitjançant tripsina, dos unitats de la qual queden atrapades a l’interior. A sota, una composició mostra el canvi d’estructura lala molècula hA2M.