Identificat un mecanisme d’acció no convencional a un receptor cel·lular

Un treball de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona del CSIC descriu com actua el receptor TNFR Wengen i el seu paper en el desenvolupament de les cèl·lules terminals del sistema traqueal. El receptor TNFR Wengen va ser identificat fa uns anys a la mosca Drosophila, però se’n desconeixia la funció. Els resultats poden obrir noves línies de recerca per a malalties respiratòries relacionades amb aquests receptors.

A la membrana de la cèl·lula hi ha receptors que reben senyals del seu entorn, senyals que els arriben a través molècules molt específiques (lligands), cosa que desencadena una cascada de senyalització intracel·lular que regula esdeveniments diversos: des de la migració de la cèl·lula, fins a la seva desenvolupament i diferenciació, o una resposta immunitària, per exemple.

L’activitat dels receptors regula molts processos del desenvolupament i l’autoregulació de l’organisme. Conèixer com s’activen els receptors ha permès comprendre aspectes de la biologia del desenvolupament i identificar dianes terapèutiques. “L’activació del receptor ha d’estar controlada de manera extremadament precisa per desencadenar la resposta adequada en el lloc i el moment precís”, explica Marta Llimargas, investigadora de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona del CSIC (IBMB-CSIC).

En principi, està generalment acceptat que els receptors es troben sempre a la membrana de la cèl·lula i que actuen tots de manera similar, el que s’assumeix que és el seu comportament convencional. Però, podria un receptor actuar de manera diferent? Podria no ser a la membrana cel·lular?

Això és el que revela un treball de la investigadora Marta Llimargas i el seu equip, que acaben de publicar a Nature Communications. L’equip ha identificat un mecanisme d’activitat no convencional en un receptor de la família TNF (sigles de l’anglès Tumor Necrosis Factor), que intervé en la formació del sistema traqueal de la mosca Drosophila. El receptor no es troba a la membrana de la cèl·lula, sinó que s’internalitza a la cèl·lula, “cosa que sembla ser essencial per a la seva activitat”, apunten els autors.

Els investigadors han vist que aquest receptor concret, el TNFR Wengen, no actua de manera convencional unint-se al seu lligand i desencadenant una cascada de senyalització convencional, sinó que forma un complex i regula directament l’activitat d’un altre receptor, el FGFR-Breathless. “FGFR-Breathless i TNFR Wengen es localitzen tots dos en vesícules intracel·lulars i formen un complex”, explica Marta Llimargas, que dirigeix el laboratori de Mecanismes de morfogènesi i organogènesi a l’IBMB-CSIC.

Se sabia prèviament que FGFR-Breathless és essencial per al desenvolupament de la tràquea, i que regula diferents etapes, incloent-hi la diferenciació cel·lular. El receptor FGFR-Breathless es localitza en vesícules però també a la membrana cel·lular, on rep el seu lligand i transdueix el seu senyal a través de la seva via de senyalització convencional. Però no se sabia res sobre el paper de TNFR Wengen en desenvolupament traqueal, explica Llimargas.

Els investigadors demostren en aquest treball que ambdós receptors són necessaris per al mateix procés: la diferenciació de les cèl·lules terminals del sistema traqueal, les cèl·lules que estenen branques terminals fines responsables de l’intercanvi gasós una vegada que la xarxa traqueal esdevé funcional.

“El nostre treball demostra que TNFR Wengen i FGFR-Breathless s’expressen a les mateixes cèl·lules i regulen el mateix procés”, detalla Llimargas. “I que TNFR-Wengen no funciona d’una manera convencional, sinó que regula l’activitat de FGFR-Breathless, gràcies al mecanisme d’internalització i la capacitat de formar un complex amb FGFR-Breathless. Això afegeix una altra capa de regulació d’aquest receptor crític”.

Aquest treball pot obrir noves línies de recerca per a algunes patologies. Per exemple, hi ha moltes malalties relacionades amb els receptors de la família FGFR i TNFR, com ara la fibrosi quística. Tots dos són receptors que juguen papers clau en condicions normals de salut, i que estan conservats a l’escala evolutiva, ja que estan implicats en funcions essencials per a la vida. Entendre, doncs, els seus mecanismes bàsics d’acció és bàsic per entendre millor el desenvolupament normal i patològic.

Article de referencia:

Letizia, A., Espinàs, M.L., Giannios, P. et al. The TNFR Wengen regulates the FGF pathway by an unconventional mechanism. Nat Commun 14, 5874 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-41549-3