Un estudi encapçalat per l’IIBB-CSIC-IDIBAPS i l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar demostra el paper clau d’una proteïna al nucli de les cèl·lules que envolten el tumor.
El càncer de pàncrees és un dels més agressius i amb una de les taxes de supervivència més baixes, de només el 10% al cap de cinc anys. Un dels factors que contribueixen a aquesta agressivitat és el seu microambient tumoral, conegut com a estroma, que representa la major part del tumor i que està format per una xarxa de proteïnes i diferents cèl·lules no tumorals. Entre aquestes, els fibroblasts tenen un paper clau, ja que ajudin les cèl·lules tumorals a créixer i augmenten la seva resistència als fàrmacs.
Ara, un equip d’investigadors de l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar, de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC-IDIBAPS), de la Clínica Mayo, de l’Institut de Biologia i Medicina Experimental (CONICET, Argentina) i del CaixaResearch Institute ha identificat un nou factor determinant que incideix en aquesta característica del cáncer de páncreas:una funció de la proteína Galectina-1 dins del nucli dels fibroblasts. Aquesta descoberta, que apareix publicada a la revista PNAS, aporta noves claus per comprendre millor el paper d’aquestes cèl·lules en la progressió de la malaltia.
“Es considera que aquest estroma és una peça clau en la biologia tan agressiva del càncer de pàncrees, ja que interactua amb les cèl·lules tumorals, les protegeix i impedeix l’acció dels fàrmacs. A més, les cèl·lules de l’estroma, en particular els fibroblasts, produeixen substàncies que afavoreixen el tumor i faciliten el creixement i la diseminació”, explica Pilar Navarro, coordinadora del Grup d’Investigació en Noves Dianes Moleculars del Càncer de l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar i de l’IIBB-CSIC-IDIBAPS. Fins ara, s’havia identificat que els fibroblasts secretaven Galectina-1, una proteïna amb propietats protumorals. Aquest estudi demostra que aquesta molècula també s’hi toba a l’interior dels fibroblasts, en concret, en el nucli, on exerceix un paper clau en el control de l’expressió gènica.
La presència d’aquesta molècula activa els fibroblasts, de manera que col·laboren amb el desenvolupament de les cèl·lules tumorals. A més, els investigadors han descobert com “la Galectina-1 té la capacitat de regular l’expressió gènica d’aquestes cèl·lules a un nivell molt específic sense modificar la seqüència de l’ADN, mitjançant control epigenètic. Un dels gens sobre els quals actua és KRAS, que en els tumors pancreàtics juga un paper fonamental”, indica Navarro. Aquest gen també es troba en les cèl·lules tumorals del 90% dels pacients, però en aquest cas, es troba mutat. Se’l considera un dels principals responsables del seu creixement descontrolat i de l’agressivitat del tumor.
Dissenyar noves estratègies
L’equip responsable del treball ja havia identificat en estudis anteriors el paper destacat de la Galectina-1 en el càncer de pàncrees. No obstant això, les noves funcions descobertes ara obren la porta a dissenyar noves estratègies per atacar aquest tipus de tumor. “Fins ara els esforços se centraven a inhibir la Galectina-1 secretada per l’estroma que envolta el tumor. En aquest treball hem vist que també cal bloquejar la proteïna present al nucli dels fibroblasts”, afirma Neus Martínez-Bosch, investigadora de l’Institut de Recerca de l’Hospital del Mar. “Necessitem trobar nous inhibidors que actuïn dins dels fibroblasts i no només sobre la proteïna que secreten”, afegeix.
Per dur a terme aquest estudi, els investigadors han treballat amb mostres de pacients amb càncer de pàncrees, que els han permès analitzar la presència i funció de la Galectina-1 al nucli dels fibroblasts. A més, han dut a terme experiments in vitro amb línies de cèl·lules humanes fibroblàstiques, on han investigat els efectes de la inhibició tant de la proteïna com del gen KRAS, observant una desactivació d’aquestes cèl·lules. Això evitaria la col·laboració dels fibroblasts amb les cèl·lules tumorals.
Judith Vinaixa, també investigadora del centre de recerca de l’Hospital del Mar i primera signant de l’estudi, destaca la rellevància d’aquests resultats: “tenim comprovat la importància del paper de la Galectina-1 al nucli cel·lular dels fibroblasts, on regula l’expressió de múltiples gens importants per a la cèl·lula”.
Gabriel Rabinovich, investigador del CaixaResearch Institute, explica que ara “els propers passos de la recerca seran explorar combinacions terapèutiques que permetin inhibir la Galectina-1, tant extracel·lular, com intracel·lular. De fet, aquesta proteïna també participa en processos clau per al tumor com la formació de vasos sanguinis i la resistència a la immunoteràpia. Per això, aquesta estratègia adquireix particular importància tenint en compte la capacitat múltiple antitumoral de la inhibició d’aquesta proteïna”.
Aquest estudi també ha comptat amb la participació del Servei de Patologia de l’Hospital del Mar, així com d’investigadors de l’àrea de Càncer del CIBER (CIBERONC).
Article de referència:
Vinaixa J, Martínez-Bosch N, Gibert J, Manero-Rupérez N, Santofimia-Castaño P, Baudou FG, Vera RE, Pease DR, Iglesias M, Sen S, Wang X, Almada LL, Marks DL, Moreno M, Iovanna JL, Rabinovich GA, Fernandez-Zapico ME, Navarro P. Nuclear Galectin-1 promotes KRAS-dependent activation of pancreatic cancer stellate cells. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.2424051122
Institut de Recerca de l’Hospital del Mar Comunicació / CSIC Comunicación
Les noves funcions descobertes ara obren la porta a dissenyar noves estratègies per atacar aquest tipus de tumor. / ISTOCK