El CSIC participa en un treball internacional que aporta noves dades sobre les polimerases TLS, un mecanisme de la cèl·lula per recuperar l’ADN danyat.

 

Investigadors de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC) del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) participen en un treball que desxifra l’estructura tridimensional d’unes polimerases (conjunt de proteïnes) que controlen l’estabilitat genètica de les cèl·lules. Es tracta de les polimerases translesió o TLS (per les sigles en anglès), que intervenen en la multiplicació cel·lular, identifiquen les lesions i permeten que la duplicació continuï fins i tot si l’ADN està malmès.

El treball, que apareix a Nature Communications, està liderat per Alfredo De Biasio, de la Universitat de Leicester (Regne Unit) i de la King Abdullah University of Science and Technology (Aràbia Saudita).

Tal com explica Ramon Crehuet, de l’IQAC-CSIC i un dels signants del treball, “quan es reprodueix una cèl·lula, la maquinària de duplicació de l’ADN ha de fer dues coses: primer, reconèixer si l’ADN té una lesió; segon, decidir què fer. Aquestes decisions són clau. Equivocar-se i introduir errors genètics pot fer que apareguin malalties com el càncer”. De fet, se sap que les mutacions a les polimerases TLS estan involucrades en alguns càncers.

 

Un darrer recurs per recuperar l’ADN

Les polimerases TLS és un dels darrers recursos de què disposa la cèl·lula per recuperar l’ADN danyat, si bé amb un risc alt d’errors. Tot i que ja es coneixien algunes de les proteïnes implicades, encara no se n’havia pogut resoldre l’estructura conjunta.

Abans de la intervenció de les TLS, en el procés de multiplicació cel·lular hi participen altres polimerases (denominades d’alta fidelitat) que permeten la còpia de l’ADN amb molta precisió. Però quan troben una lesió, les polimerases d’alta fidelitat interrompen la seva activitat. És llavors quan intervenen les TLS, que donat que són més permissives en el procés de còpia de l’ADN, poden travessar la lesió i seguir amb la duplicació cel·lular. Això garanteix la continuïtat de la multiplicació cel·lular tot i que l’ADN estigui malmès. Però això també comporta el risc d’augmentar les mutacions. Tot i que és un mecanisme essencial per a la supervivència cel·lular, diuen els científics, el TLS pot propiciar l’aparició de mutacions genètiques i l’aparició del càncer.

L’estructura obtinguda mostra punts d’unió de les polimerases TLS i, en concret, d’una, la polimerasa kappa, amb l’ADN i amb una altra proteïna, anomenada PCNA. Aquesta última és “una proteïna de suport que llisca al llarg de l’ADN i marca les zones danyades”, explica Ramon Crehuet.

Tant la polimerasa kappa com la PCNA ja havien estat identificades, però mai fins ara no s’havia resolt la seva estructura conjunta amb l’ADN. L’estructura, obtinguda mitjançant tecnologia d’última generació (Cryo-EM i simulacions computacionals), ajudarà a estudiar amb més detall aquest procés, a entendre millor de quina manera les polimerases d’alta fidelitat són substituïdes per les TLS i quines mutacions n’alteren el funcionament.

Article de referència:

Claudia Lancey et al. Cryo-EM structure of human Pol κ bound to DNA and mono-ubiquitylated PCNA, Nature Communications, 2021 https://www.nature.com/articles/s41467-021-26251-6#Ack1

 

Mercè Fernández / CSIC Comunicació

 

Instituto de Análisis Económico (IAE)

L’estructura obtinguda mostra punts d’unió de la polimerasa TLS – kappa (de color taronja  a la imatge dreta) amb l’ADN (color gris, a la dreta) i amb la proteïna PCNA (en blau, imatge de la dreta). Imatge: IQAC-CSIC.