Investigadors del CSIC identifiquen molècules que reverteixen l’efecte anticoagulant de l’heparina, usada per a tractar a malalts amb el risc de trombes sanguinis. Els pacients tractats amb heparina poden necessitar bloquejar el seu efecte en intervencions quirúrgiques per a evitar sagnats excessius. L’únic fàrmac disponible actualment contra l’heparina és d’alt pes molecular i pot comportar efectes secundaris associats.
 

Un estudi liderat per científics de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC) del Consell Superior de Recerques Científiques (CSIC) han descobert i sintetitzat diverses molècules que inhibeixen l’efecte del fàrmac anticoagulant més comú. Aquest fàrmac és molt útil per a tractar a malalts en risc de sofrir trombes, però en moltes ocasions és imprescindible bloquejar la seva actuació quan aquests pacients s’enfronten a intervencions quirúrgiques per a evitar sagnats descontrolats. Dos d’aquestes molècules s’han provat, amb molt bons resultats, en assajos amb ratolins, la qual cosa podria ser el pas previ per a dissenyar possibles fàrmacs. Els resultats de la recerca han estat patentats i publicats en la revista The Journal of Medicinal Chemistry (ACS).

En el 2018 la prova de concepte es va publicar com hot paper en la revista Angewandte Chemie International Edition, en la qual els investigadors van utilitzar sistemes químics combinatoris dinàmics i van aconseguir una molècula senzilla que inhibia in vitro l’efecte de l’heparina, el fàrmac anticoagulant més usat. En aquest treball, l’equip liderat per Ignacio Alfonso, de l’Institut de Química Avançada de Catalunya, ha utilitzat aquesta mateixa metodologia per a un garbellat més ampli, la qual cosa els ha portat a descobrir molècules amb major potencial que han pogut fer el salt a assajos ex viu i in vivo amb ratolins. “Els assajos de coagulació amb ratolins mostren que les molècules optimitzades són potents antídots amb ús potencial com a fàrmacs de reversió de l’heparina”, explica l’investigador.

L’heparina s’utilitza àmpliament en clínica principalment com a anticoagulant, però també com a antiviral i anticancerós. A més, el seu ús s’ha revitalitzat encara més amb la pandèmia de la covid-19, ja que actualment s’està usant com a tractament preventiu dels trombes produïts en malalts de coronavirus i en embarassades. “Encara que és un dels fàrmacs anticoagulants més comuns, no està lliure de perills, i és fonamental comptar amb una eficient i variada bateria d’antídots” assenyala Alfonso.

“El tractament amb heparina és molt comuna en malalts amb el risc de presentar trombes sanguinis. No obstant això, en alguns casos es donen reaccions al·lèrgiques o sobredosis, que produeixen l’aparició d’importants hematomes o fins i tot hemorràgies incontrolades”, destaca l’investigador. “Això és especialment crític en malalts sota tractament amb heparina que necessiten ser intervinguts quirúrgicament de manera urgent o imprevista (per exemple, després d’un traumatisme sever o un accident cardiovascular). En aquests casos la inhibició de l’heparina circulant en el torrent sanguini és imprescindible per a evitar complicacions per sagnat excessiu”, afegeix.

Actualment el sulfat de protamina és l’antídot que existeix per a neutralitzar l’acció de l’heparina, però es tracta d’un fàrmac d’alt pes molecular, per la qual cosa pot comportar inconvenients. No existeix fins avui en el mercat cap molècula petita que inhibeixi l’efecte anticoagulant de l’heparina. “La cerca d’antídots d’heparina basats en molècules petites continua sent un desafiament degut a les propietats fisicoquímiques d’aquest polisacàrid aniònic”, assenyala Alfonso.

En aquest treball s’ha utilitzat de nou la metodologia basada en la química combinatòria dinàmica que conjumina en un únic procés la selecció, identificació i preparació de molècules per a una determinada aplicació, accelerant el desenvolupament de nous compostos funcionals. La limitada informació estructural i l’heterogeneïtat de la molècula d’heparina la converteixen en una bona candidata com a model en química combinatòria dinàmica, ja que aquesta metodologia no requereix un coneixement detallat de l’estructura de la molècula diana.

“Els resultats obtinguts d’aquesta recerca subratllen l’èxit d’aquesta metodologia. A més, s’ha trobat una excel·lent correlació entre els resultats del garbellat i la inhibició de l’heparina amb assajos enzimàtics in vitro, dels que es van obtenir una petita col·lecció de molècules amb bona activitat. D’aquesta bateria de molècules, dues d’elles presentaven activitats in vitro significativament millors que les obtingudes en 2018, i per tant es van provar en assajos in vivo obtenint excel·lents resultats”, explica l’investigador. “Aquest estudi representa una validació definitiva del nostre enfocament”, conclou Alfonso.

Per tant, la projecció de la química combinatòria dinàmica demostra ser una eina molt potent per al descobriment de noves fites en el desenvolupament de futurs medicaments on els enfocaments convencionals han trobat moltes dificultats per a triomfar.

Artícle de referència:

Daniel Carbajo, Yolanda Pérez, Marta Guerra-Rebollo, Eva Prats, Jordi Bujons and Ignacio Alfonso. Dynamic combinatorial optimization of in vitro and in vivo heparin antidotes. The Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02054 

Ana Sotres / IQAC-CSIC Comunicació

 

 

Instituto de Análisis Económico (IAE)
Instituto de Análisis Económico (IAE)

A la imatge de dalt, sang amb l’anticoagulant heparina (es pot apreciar que les cèl·lules sanguínies apareixen “deslligades” entre elles). A sota, la mateixa mostra a la qual se li han aplicat una de les noves molècules que contraresten l’efecte de l’anticoagulant (les cèl·lules apareixen com a ‘enganxades’ entre elles). Imatges de microscòpia electrònica de l’IQAC-CSIC.