Científics del CSIC han resolt l’estructura de la meprina- β sent bloquejada per la seva proteïna inhibidora específica, la fetuina B. La meprina-β és un enzim essencial per als processos de senyalització de la cèl·lula, ja que talla i allibera proteïnes a la membrana de la cèl·lula per posar-les a disposició de l’organisme per a diverses funcions. El seu mal funcionament podria tenir implicacions en malalties com ara l’Alzheimer, la fibrosi, la nefritis o el càncer.

Un treball de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) del CSIC i de la Universitat Johannes-Gutenberg de Mainz (Alemanya) aconsegueix revelar un mecanisme cel·lular essencial en la senyalització cel·lular, la disfunció del qual podria contribuir al desenvolupament de malalties neurodegeneratives com la d’Alzheimer, la fibrosi, la nefritis o el càncer. Els resultats de la investigació es publiquen a la revista Proceedings of the National Academy of Sciences USA.

Els científics de l’IBMB-CSIC Ulrich Eckhard, primer autor de l’article, i F. Xavier Gomis-Rüth, autor de correspondència, expliquen que han aconseguit visualitzar l’estructura d’un enzim de la membrana cel·lular, la meprina-β, inhibida per una altra proteïna, la fetuina B, mitjançant la tècnica de cristal·lització i difracció de raigs X. Aquesta inhibició, diuen els científics, impedeix que la meprina-β realitzi la seva funció normal, que és la de tallar i alliberar proteïnes -que prèviament han estat sintetitzades per la cèl·lula i transportades a la superfície de la mateixa-  i posar-les a disposició de l’organisme per a diverses funcions.

Gomis-Rüth, professor d’Investigació de l’IBMB-CSIC, explica que “la meprina-β talla substrats (de proteïna) ancorats a la membrana i amb això genera les formes solubles d’aquestes proteïnes per tal que puguin executar les seves funcions endocrines i paracrines”.

Atès que la meprina-β es troba localitzada majoritàriament en cèl·lules del sistema nerviós central i en els ronyons, la seva desregulació pot derivar en malalties relacionades amb aquests òrgans, com ara la nefritis, la fibrosi o el càncer, o be neurodegeneratives, com la d’Alzheimer. L’acció de la meprina-β és necessària per tallar i activar formes de proteïnes que estan ancorades a la membrana. Gomis-Rüth ​​puntualitza que en el cas de la malaltia d’Alzheimer, “no se sap en detall la connexió de la meprina-β amb la malaltia, però sí que deu jugar un paper atès que en aquest cas també hi ha involucrada una proteïna substrato de la meprina-β, la proteïna precursora de l’amiloide (APP), que està ancorada a la membrana cel·lular i que és la precursora dels pèptids amiloidogènics”. Aquests últims són el principal component de les característiques plaques de β-amiloide que es formen en el teixit cerebral dels pacients amb la malaltia d’Alzheimer.

Per al treball s’han utilitzat tècniques de cristal·lografia de raigs X. Es tracta d’una tècnica complexa per cristal·litzar molècules biològiques, de manera que queden immobilitzades. D’aquesta manera, s’obté una imatge fixa tridimensional de les molècules. Per poder visualitzar aquesta imatge i desxifrar la seva estructura s’utilitza la difracció per raigs X, com la que es genera en sincrotrons com ALBA, a Cerdanyola de Vallès (Barcelona). En el cas de l’estructura de la meprina-β inhibida per la fetuina B, els investigadors descriuen aquesta última com un “elefant amb la trompa alçada”. Es tracta d’un símil, explica Gomis-Rüth, perquè hem vist que, de les zones de la fetuina B que interaccionen amb la meprina-β, una sembla la trompa i dues més semblen les potes davanteres i posteriors, respectivament “.

Amb el mecanisme derivat d’aquesta estructura, que ha estat complementada amb nombrosos assajos bioquímics, s’obre la porta a noves investigacions per discernir els rols detallats de la meprina-β i la fetuina B en els processos biològics en el que estan involucrades.

Article de referència:

Ulrich Eckhard, Hagen Körschgen, Nele von Wiegen, Walter Stöcker, and F. Xavier Gomis-Rüth. The crystal structure of a 250-kDa heterotetrameric particle explains inhibition of sheddase meprin β by endogenous fetuin-B   PNAS April 6, 2021 118 (14) e2023839118; https://doi.org/10.1073/pnas.2023839118

 

Instituto de Análisis Económico (IAE)

Imagen de la estructura resuelta de meprina-β siendo bloqueada por su proteína inhibidora específica, la fetuina B (IBMB-CSIC).

Material de descarga
Imagen (jpeg)