Un trabajo del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) del CSIC y de la Universidad Johannes-Gutenberg de Mainz (Alemania) consigue revelar un mecanismo celular esencial en la señalización celular, cuya disfunción podría contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer, así como fibrosis, nefritis o cáncer. Los resultados de la investigación se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences USA.
Los científicos del IBMB-CSIC Ulrich Eckhard, primer autor del artículo, y F. Xavier Gomis-Rüth, autor de correspondencia, explican que han conseguido visualizar la estructura de una enzima de la membrana celular, la meprina-β, inhibida por otra proteína, la fetuina B, mediante la técnica de cristalización y difracción de rayos X. Esta inhibición, dicen los científicos, impide que la meprina-β realice su función normal, que es la de cortar y liberar proteínas (previamente sintetizadas por la célula y transportadas a la superficie de la misma) y ponerlas a disposición del organismo para diversas funciones.
Gomis-Rüth, profesor de Investigación del IBMB-CSIC, explica que “la meprina-β corta sustratos (de proteína) anclados en la membrana y con ello genera las formas solubles de esas proteínas para que puedan ejecutar funciones endocrinas y paracrinas”.
Dado que la meprina-β se halla localizada en células del sistema nervioso central y en riñón, su desregulación puede derivar en enfermedades relacionadas con estos órganos, como nefritis, fibrosis o cáncer, o bien neurodegenerativas como el Alzhéimer.
La acción de la meprina-β es necesaria para cortar y activar formas de proteínas que están ancladas en la membrana. Gomis-Rüth puntualiza que en el caso de la enfermedad de Alzheimer, “no se sabe en detalle la conexión de la meprina-β con la enfermedad, pero sí que debe de jugar un papel dado que en este caso también hay una proteína substrato de la meprina-β, la proteína precursora del amiloide (APP), que está anclada en la membrana celular y que es la precursora de los péptidos amiloidogénicos”. Estos últimos son el principal componente de las características placas de β-amiloide que se forman en el tejido cerebral de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer.
Para el trabajo se han utilizado técnicas de cristalografía de rayos X. Se trata de una técnica compleja para cristalizar moléculas biológicas, de forma que quedan inmovilizadas. De esta forma, se obtiene una imagen fija tridimensional de las moléculas. Para poder visualizar esa imagen y descifrar su estructura se utiliza la difracción por rayos X, como la que se genera en sincrotrones como ALBA, en Cerdanyola del Vallés (Barcelona). En el caso de la estructura de la meprina-β inhibida por la fetuina B, los investigadores describen a esta última como un “elefante con la trompa alzada”. Se trata de un símil, explica Gomis-Rüth, porque hemos visto que, de las zonas de la fetuina B que interaccionan con la meprina-β, una parece la trompa y dos más parecen las patas delanteras y posteriores, respectivamente”.
Con el mecanismo derivado de esta estructura, que ha sido complementada con numerosos ensayos bioquímicos, se abre la puerta a nuevas investigaciones para discernir los roles detallados de la meprina-β y la fetuina B en los procesos biológicos en lo que están involucradas.
Artículo de referencia:
Ulrich Eckhard, Hagen Körschgen, Nele von Wiegen, Walter Stöcker, and F. Xavier Gomis-Rüth. The crystal structure of a 250-kDa heterotetrameric particle explains inhibition of sheddase meprin β by endogenous fetuin-B PNAS April 6, 2021 118 (14) e2023839118; https://doi.org/10.1073/pnas.2023839118
Imagen de la estructura resuelta de meprina-β siendo bloqueada por su proteína inhibidora específica, la fetuina B (IBMB-CSIC).
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